Электронная библиотека ДВГМУ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ УДЕНАФИЛА -НОВОГО СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА

Ингибиторы фосфодиэстеразы

ТЕОФИЛЛИН (Theophyllinum)

Синонимы: Аквалин, Асмафил, Ланофиллин, Оптифиллин, Оралфиллин, Теоликс, Теоцин, Теофен и др.

Алкалоид, содержащийся в чайных листьях и кофе. Получают также синтетическим путем.

Фармакологическое действие. Теофиллин влияет на различные функции организма. Он оказывает стимулирующее действие на центральную нервную систему, хотя и менее выраженное, чем кофеин; усиливает сократительную деятельность миокарда (сердечной мышцы). Несколько расширяет периферические, коронарные (сердечные) и почечные сосуды, оказывает умеренное диуретическое (мочегонное) действие, ингибирует агрегацию (препятствует склеиванию) тромбоцитов, тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов аллергии. Особенно важной является способность теофиллина оказывать бронхорасширяюший эффект. В механизме действия теофиллина определенную роль играют ингибирование фосфодиэстеразы и накопление в тканях циклического 3′-5′-аденозинмонофосфата. Накопление в клетках цАМФ тормозит соединение миозина с актином, что уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры (мышц сосудов и внутренних органов) и способствует, в частности, расслаблению бронхов и снятию бронхоспазма (сужения просвета бронхов). К расслаблению мускулатуры приводит также способность теофиллина угнетать транспорт ионов кальция через «медленные» каналы клеточных мембран. Особо важное значение в молекулярном механизме действия теофиллина имеет выявленная в последнее время его способность блокировать аденозиновые (пуриновые) рецепторы.

Показания к применению. В основном теофиллин применяют как бронхолитическое (расширяющее просвет бронхов) средство, а также как умеренно действующее кардиотоническое (увеличивающее силу сердечных сокращений) и диуретическое (мочегонное) средство при застойных явлениях сердечного и почечного происхождения. Иногда назначают вместе с другими спазмолитическими и бронхолитическими препаратами.

Способ применения и дозы. Принимают внутрь по 0,1-0,2 г (взрослые) 2-4 раза в день после еды. Лучший эффект часто наблюдается при приеме препарата в виде ректальных (для введения в прямую кишку) свечей, так как теофиллин в малой степени подвергается при этом пути введения метаболизму (превращению) в печени. Ректально (в прямую кишку) вводят взрослым по 1 свече 1-2 раза в сутки. Длительность применения теофиллина зависит от характера, особенности течения заболевания и оказываемого терапевтического эффекта. Детям 2-4 лет назначают 0,01-0,04 г, 5-6 лет — 0,04-0,06 г, 7-9 лет — 0,05-0,075 г, 10-14 лет — 0,05-0,1 г на прием. Детям в возрасте до 2 лет не назначают. Высшие дозы для взрослых внутрь и ректально: разовая — 0,4 г, суточная — 1,2г.

Побочное действие. В отдельных случаях отмечаются побочные явления: изжога, тошнота, рвота, понос, головная боль. При применении свечей возможно ощущение жжения в прямой кишке. При плохой переносимости препарат отменяют. При передозировке теофиллина могут возникнуть эпилептоидные (судорожные) припадки. Для предупреждения подобных побочных явлений не рекомендуется применять теофиллин длительно.

Противопоказаниия. Теофиллин и содержащие его препараты противопоказаны при индивидуальной непереносимости, гиперфункции (усиленной деятельности) щитовидной железы, остром инфаркте миокарда, субаортальном стенозе (невоспалительном заболевании мышечной ткани левого желудочка сердца, характеризующемся резким сужением его полости), экстрасистолии (нарушении ритма сердца), эпилепсии и других судорожных состояниях, беременности. Осторожность следует соблюдать при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Форма выпуска. Порошок; свечи по 0,2 г.

Условия хранения. Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

АНТАСТМАН (Antasthman)

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, кофеин, амидопирин, фенацетин, эфедрина гидрохлорид, фенобарбитал, сухой экстракт красавки, порошок из листьев лобелии.

Фармакологическое действие обусловлено входящими в его состав ингридиентами.

Показания к применению. Для лечения и предупреждения приступов бронхиальной астмы.

Способ применения и дозы. Для профилактики приступа принимают 1 таблетку антастмана; в случае необходимости через 4-5 ч прием повторяют. При приступе бронхиальной астмы назначают сразу 2 таблетки. Не рекомендуется принимать более 4 таблеток в день.

Побочное действие и противопоказания такие же, как для таблеток «теофедрин Н».

Форма выпуска. Таблетки в упаковке по 12 штук; состав одной таблетки: теофиллина — 0,1 г, кофеина — 0,05 г, амидопирина — 0,2 г, фенацетина — 0,2 г, эфедрина гидрохлорида — 0,02 г, фенобарбитала — 0,002 г, сухого экстракта красавки — 0,01 г, порошка листьев лобелии — 0,09 г.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ПЕРФИЛЛОН (PerphyUon)

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, этофилин, папаверин, атропин, фенобарбитал.

Фармакологическое действие. Оказывает бронхоспазмолитическое действие (снимает бронхоспазм — резкое сужение просвета бронхов), увеличивает дыхательный объем и улучшает легочную вентилляшда. В таблетках и свечах обладает седативным (успокаивающим) действием.

Показания к применению. Бронхиальная астма, эмфизема легких (повышение воздушности и снижение тонуса легочной ткани), хронический астмоидный бронхит.

Способ применения и дозы. Назначают внутривенно медленно или внутримышечно по 2 мл (1 ампула), но не более 6 мл в сутки. Препарат нельзя вводить подкожно. При ректальном (в прямую кишку) применении назначают 1-2 свечи в день, при пероральном (через рот) — по 1 таблетке 3-4 раза в день без разжевывания.

Побочное действие. Такое же, как и у входящих в состав препарата компонентов.

Противопоказаниия. Глаукома, порфирия (нарушение обмена порфиринов), гипертрофия простаты (увеличение объема предстательной железы), механический стеноз (нарушение проходимости вследствие закупорки инородным телом) желудочно-кишечного тракта, мегаколон (значительное расширение части или всей ободочной кишки).

Форма выпуска. Ампулы по 2 мл; свечи; таблетки. В 1 ампуле содержится: теофиллина — 25 мг, этофилина — 85 мг, папаверина -30 мг, атропина -0,1 мг. В 1 свече (для взрослых) содержится: теофиллина — 57 мг, этофилина — 191 мг, папаверина — 80 мг, атропина — 0,3 мг, фенобарбитала40 мг. В 1 таблетке содержится: этофилина — 154 мг, теофиллина — 46 мг, папаверина — 50 мг, атропина — 0,15 мг, фенобарбитала — 15 мг.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ТАБЛЕТКИ «ТЕОФЕДРИН» (Tabulettae «Teophedrinum»)

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, теобромин, кофеин, амидопирин, фенацетин, эфедрина гидрохлорид, фенобарбитал, экстракт красавки густой и цитизин.

Показания к применению. Принимают как лечебное и профилактическое средство при бронхиальной астме.

Способ применения и дозы. Взрослым назначают по 1/2-1 таблетке (при сильных приступах 2 таблетки) 1 раз (а при необходимости 2-3 раза) в день, детям от 2 до 5 лет — 1/4-1/2 таблетки, от 6 до 12 лет — по !/2-3/4 таблетки. Во избежание нарушения ночного сна теофедрин следует принимать утром или днем.

Побочное действие. Нервное возбуждение, нарушение сна, дрожание конечностей, задержка мочи, снижение аппетита, рвота, повышенная потливость.

Противопоказаниия. Глаукома, нарушения коронарного (сердечного) кровообращения, гипертиреоз (заболевание щитовидной железы).

Форма выпуска. Таблетки, содержащие по 0,05 г теофиллина, теобромина и кофеина; по 0,2 г амидопирина и фенацетина; по 0,02 г эфедрина гидрохлорида и фенобарбитала; 0,004 г экстракта красавки густого и 0,0001 г цитизина.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

ТАБЛЕТКИ «ТЕОФЕДРИН Н» (Tabulettae «TeophedrinumN»)

Фармакологическое действие. Комбинированный препарат. Оказывает бронхолитическое (расширяющее бронхи), противовоспалительное действие. Стимулирует центральную нервную систему, деятельность сердца, обладает М-холиноблокирующей активностью.

Показания к применению. Для профилактики и лечения бронхиальной астмы, бронхита (воспаления бронхов) с астматическим компонентом.

Способ применения и дозы. Взрослым назначают по 1/2-1 таблетке 1 раз в день. При сильных приступах — по 2 таблетки 1 раз в день, а при необходимости — по 2 таблетки 2-3 раза в день.

Побочное действие. Нервное возбуждение, нарушение сна, дрожание конечностей, задержка мочи, снижение аппетита, рвота, повышенная потливость.

Противопоказаниия. Глаукома (повышенное внутриглазное давление), сердечная недостаточность, гипертиреоз (заболевание щитовидной железы), нарушение сна, артериальная гипертензия (подъем артериального давления), атеросклероз, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Читайте также:  Детская посуда Mothercare для введения прикорма Блог Mothercare Россия

Форма выпуска. Таблетки в упаковке по 10 штук. Состав 1 таблетки: теофиллина’-0,05 г; теобромина — 0,05 г; кофеина — 0,05 г; аминофеназина — 0,2 г; фенацетина — 0,2 г; эфедрина гидрохлорида — 0,02 г; фенобарбитала — 0,02 г; экстракта красавки густого — 0,004 г; цитизина — 0,0001 г.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ТРИСОЛВИН (Trisolvin)

Фармакологическое действие. Комбинированный препарат, содержащий теофиллин безводный, амброксол и гуафенезин. Оказывает муколитическое (разжижающее мокроту), отхаркивающее и бронхолитическое (расслабляющее бронхи) действие.

Входящий в состав трисолвина амброксол оказывает секретомоторное и секретолитическое действие на железы слизистой оболочки бронхов, увеличивает образование в них слизистого секрета (отделяемого), активирует гидролитические ферменты, что приводит к снижению вязкости мокроты, усиливает движения ресничек мерцательного эпителия бронхов, содействуя увеличению транспорта мокроты.

Входящий в состав трисолвина гуафенизин — муколитическое средство, — способствует разжижению мокроты, облегчает ее отделение.

Теофиллин оказывает бронхорасширяюшее действие за счет ингибирования фосфодиэстеразы и снижения тонуса гладкой мускулатуры.

Показания к применению. Обострение хронического бронхита; бронхиальная астма; заболевания органов дыхания, при которых имеет место образования вязкой, трудноотделимой мокроты; острый трахеобронхит (воспалительное заболевание трахеи и бронхов).

Способ применения и дозы. Взрослым обычно назначают по 15-30 мл (1-2 столовые ложки) сиропа 3 раза в сутки. Детям в возрасте от 1 года до 3 лет обычно назначают по 2,5 мл (1/2 чайной ложки) сиропа 3-4 раза в сутки. Не рекомендуется назначать трисолвин одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими теофиллин.

Побочное действие. Боль в эпигастрии (области живота, располагающейся непосредственно под местом схождения реберных дуг и грудины), тошнота, рвота, аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек.

Противопоказаниия. Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Не назначают детям до 1 года. Требуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, выраженной гипоксией, гипертиреозом (заболеванием щитовидной железы), заболеваниями печени, а также во время беременности и кормления грудью.

Форма выпуска. Сироп во флаконах по 60 и 120 мл. В 5 мл сиропа содержится: 0,05 г теофиллина безводного, 0,015 г амброксола, 0,015 г гвайфенизина.

Условия хранения. Список Б. В сухом, прохладном месте.

ФРАНОЛ (Franol)

Комбинированный препарат, содержащий теофиллин, эфедрин, фенобарбитал.

Фармакологическое действие. Расслабляет мускулатуру бронхов. Ликвидирует бронхоспазм (резкое сужение просвета бронхов) и оказывает седативное (успокаивающее) действие.

Показания к применению. Бронхиальная астма, хронический бронхит, эмфизема (повышение воздушности и снижение тонуса легочной ткани).

Способ применения и дозы. Назначают по 1 таблетке 3 раза в день, в тяжелых случаях — по 2 таблетки 3 раза в день.

Побочное действие. Повышенная возбудимость, бессонница.

Противопоказаниия. Выраженная гипертензия (подъем артериального давления), тиреотоксикоз (заболевание щитовидной железы), диабет и глаукома.

Форма выпуска. Таблетки, содержащие по 120 мг теофиллина, 11 мг эфедрина, 8 мг фенобарбитала, в упаковке по 20 штук.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ЭУФИЛЛИН (Euphyuinum)

Синонимы: Аминофиллин, Аминокардол, Аммофиллин, Диафиллин, Генофиллин, Метафиллин, Неофиллин, Новофиллин, Синтофиллин, Теофилламин, Теофиллин этилендиамин и др. Комбинированный препарат, содержащий теофиллин и этилендиамин.

Фармакологическое действие. Действие эуфиллина обусловлено в первую очередь содержанием в нем теофиллина. Этилендиамин усиливает спазмолитическую (снимающую спазмы) активность и способствует растворению препарата. Механизм действия эуфиллина в основном сходен с механизмом действия теофиллина. Важными особенностями эуфиллина являются его растворимость в воде и возможность его парентерального (внутривенного или внутримышечного) введения. Подобно теофиллину эуфиллин расслабляет мышцы бронхов, понижает сопротивление кровеносных сосудов, расширяет коронарные (сердечные) сосуды, понижает давление в системе легочной артерии, увеличивает почечный кровоток, оказывает диуретическое (мочегонное) действие, связанное преимущественно с понижением канальциевой реабсорбции (обратного всасывания воды в почечных канальцах), вызывает увеличение выведения с мочой воды и электролитов, особенно ионов натрия и хлора. Препарат сильно тормозит агрегацию (склеивание) тромбоцитов.

Показания к применению. Применяют эуфиллин при бронхиальной астме и бронхоспазмах (резком сужении просвета бронхов) различной причины (в основном для снятия приступов), гипертензии в малом круге кровообращения (повышенном давлении в сосудах легких), а также при сердечной астме, особенно когда приступы сопровождаются бронхоспазмом и нарушениями дыхания по типу Чейна-Стокса. Рекомендуется также для купирования (снятия) церебральных сосудистых кризов (кризов мозговых сосудов) атеросклеротического происхождения и улучшения мозгового кровообращения, уменьшения внутричерепного давления и отека мозга при ишемических инсультах (остром нарушении мозгового кровообращения), а также при хронической недостаточности мозгового кровообращения. Препарат улучшает почечный кровоток и может быть использован при наличии соответствующих показаний.

Способ применения и дозы. Назначают эуфиллин внутрь, в мышцы, вену и в микроклизамах. Под кожу растворы эуфиллина не вводят, так как они вызывают раздражение тканей. Способ введения зависит от особенностей случая: при острых приступах бронхиальной астмы и инсультах вводят внутривенно, в менее тяжелых случаях — внутримышечно или внутрь. Внутрь взрослые принимают по 0,15 г после еды 1-3 раза в день. Детям внутрь дают из расчета 7-10 мг/кг в сутки в 4 приема. Длительность курса лечения — от нескольких дней до нескольких месяцев. В вену вводят взрослым медленно (в течение 4-6 мин) по 0,12-0,24 г (5-10 мл 2,4% раствора), которые предварительно разводят в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида. При появлении сердцебиения, головокружения, тошноты скорость введения замедляют или переходят на капельное введение, для чего 10-20 мл 2,4% раствора (0,24-0,48 г) разводят в 100-150 мл изотонического раствора натрия хлорида; вводят со скоростью 30-50 капель в минуту. При невозможности введения в вену вводят внутримышечно по 1 мл 24% раствора. Парентерально (минуя пищеварительный тракт) эуфиллин вводят до 3 раз в сутки не более 14 дней. Детям внутривенно вводят из расчета разовой дозы 2-3 мг/кг. Препарат не рекомендуется детям до 14 лет (из-за возможных побочных явлений). Можно назначать эуфиллин ректально (в прямую кишку) в виде микроклизм. Доза для взрослых 10-20 мл; детям — меньше, в соответствии с возрастом. Высшие дозы эуфиллина для взрослых внутрь, внутримышечно и ректально: разовая — 0,5 г, суточная — 1,5 г; в вену: разовая — 0,25 г, суточная — 0,5 г. Высшие дозы для детей внутрь, внутримышечно и ректально: разовая — 7 мг/кг, суточная — 15 мг/кг; внутривенно: разовая — 3 мг/кг.

Побочное действие. Диспепсические расстройства (расстройства пищеварения), при внутривенном введении головокружение, гипотония (понижение артериального давления), головная боль, сердцебиение, судороги, при ректальном применении раздражение слизистой оболочки прямой кишки.

Противопоказаниия. Применение эуфиллина, особенно внутривенно, противопоказано при резко пониженном артериальном давлении, пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, эпилепсии. Не следует также применять препарат при сердечной недостаточности, особенно связанной с инфарктом миокарда, когда имеются коронарная недостаточность (несоответствие кровотока по сердечным артериям потребности сердца в кислороде) и нарушения сердечного ритма.

Форма выпуска. Порошок; таблетки по 0,15 г в упаковке по 30 штук; ампулы по 10 мл 2,4% раствора и по 1 мл 24% раствора в упаковках по 10 штук.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

Эуфиллин также входит в состав препарата трисолвин. Теофиллин также входит в состав комбинированных препаратов коритрат, теоастхалин, теоастхалин форте, теоастхалин SR.

Клиническая фармакология рофлумиласта

В.В.Архипов
ГОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова», кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней: 109249, Москва, ул. Яузская, 11, корп. 5

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, фосфодиэстераза, обострения, рофлумиласт.

Читайте также:  Чистотел – лечит тело снаружи и внутри

Clinical Pharmacology Of Roflumilast

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, phosphodiesterase, exacerbation, roflumilast

Фосфодиэстеразы (ФДЭ) — семейство ферментов, участвующих в регуляции сигнальных путей, связанных с рецепторами на поверхности клеточной мембраны (β-адренорецепторы, М-холинорецепторы и т. д.). Целый ряд процессов, например стимуляция β-адренорецепторов, блокада М-холинорецепторов или взаимодействие глюкогона с рецепторами на поверхности клеток, приводит к синтезу и накоплению в клетках циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) или циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В свою очередь цАМФ и цГМФ служат вторичными посредниками, активируя или замедляя некоторые биологические процессы в клетках. Так, цАМФ участвует в регуляции тонуса гладких мышц, уменьшает синтез медиаторов воспаления, регулирует процессы дифференциации и апоптоза клеток, активирует глюкогенез и влияет на активность ионных каналов.

После стимуляции соответствующего рецептора количество цАМФ и цГМФ внутри клетки превышает количество действующего на клетку медиатора примерно в 100 раз. Это обеспечивает «эффект домино»: даже небольшое количество гормона или лекарственного вещества, взаимодействуя с единичными рецепторами на поверхности клетки вызывают мощный биологический ответ. Благодаря цАМФ ингаляция незначительного количества формотерола (6 X 10 -6 г) способна купировать выраженный бронхоспазм, а адреналин значимо повышает число сердечных сокращений в дозе -7 г / кг веса больного.

Однако, эффекты цАМФ могут принести вред отдельным клеткам и организму в целом, если они не будут ограничены по времени и интенсивности. ФДЭ катализируют расщепление цАМФ и цГМФ, предохраняя клетки от избыточного воздействия гормонов и медиаторов [1]. С другой стороны, при целом ряде заболеваний усиление внешних стимулов может иметь важное терапевтическое значение. Например, ингибирование ФДЭ в мышечном слое бронхов увеличивает продукцию цАМФ в ответ на воздействие катехоламинов или бронхолитиков. Таким образом, снижение активности ФДЭ обеспечивает бронходилатацию для пациентов с бронхиальной астмой (БА) или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

С точки зрения химического строения и функциональных особенностей принято выделять 11 типов ФДЭ [1]. ФДЭ 4, 7 и 8-го типов катализируют расщепление цАМФ до АМФ. ФДЭ 5, 6 и 9-го типов отвечают за расщепление цГМФ. ФДЭ 1—3-го и 10—11-го типов взаимодействуют как с цАМФ, так и с цГМФ. Распределение отдельных типов ФДЭ в органах и тканях существенно отличаются. При этом в одних и тех же клетках всегда присутствуют ФДЭ различных типов.

Препараты, способные ингибировать активность ФДЭ, могут отличаться селективностью к определенному типу фермента (выделяют селективные ингибиторы ФДЭЗ, ФДЭ4 и ФДЭ5) или ингибировать любой тип ФДЭ (теофиллин). Фармакологические свойства селективных ингибиторов ФДЭ существенно различаются в зависимости от типа ФДЭ, с которым способен взаимодействовать препарат [2].

Например, селективный ингибитор ФДЭЗ милринон обладает выраженным инотропным действием и применяется для лечения острой сердечной недостаточности. Ингибиторы ФДЭ4 оказывают положительное влияние на процессы воспаления в дыхательных путях, но не обладают прямым бронхолитическим эффектом. Теофиллин по-разному взаимодействует практически с любыми типами ФДЭ, оказывая влияние на тонус бронхов, сердечный ритм, скорость почечного кровотока и на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Силденафил (селективный ингибитор ФДЭ5) используется для лечения эректильной дисфункции и легочной гипертензии.

Блокада ФДЭ как таковая обычно мало влияет на функцию клетки, но если на клетку воздействуют специфические стимулы (гормоны или лекарственные средства), блокаторы ФДЭ способны существенно усилить их эффект. Например, селективный ингибитор ФДЭ 5-го типа силденафил (Виагра) сам по себе не вызывает эрекцию, но усиливает стимулирующее действие на клетки оксида азота, который выделяется при половом возбуждении [3].

Для больных ХОБЛ наибольшее значение имеет блокада ФДЭ4 [4]. Имеется несколько подтипов ФДЭ4. Например, ФДЭ4В локализован в нейтрофилах и моноцитах и имеет важное значение для регуляции процессов воспаления [5]. ФДЭ4D контролирует сокращение гладкой мускулатуры бронхов, но, кроме того, ФДЭ4D встречается в клетках центральной нервной системы, в Т-лимфоцитах [6]. Подавление активности ФДЭ4D может вызывать рвоту [7]. В регуляции тонуса бронхов также принимает участие ФДЭЗ и некоторые другие типы ФДЭ.

Ингибиторы ФДЭ4
К селективным ингибиторам ФДЭ4 относятся рофлумиласт и циломиласт. Но, несмотря на принадлежность к одной фармакологической группе, эти препараты существенно различаются по своим свойствам. Рофлумиласт демонстрирует примерно одинаковую селективность в отношении ФДЭ4В и ФДЭ4D, в то время как у циломиласта селективность в отношении блокады ФДЭ4D в 10 раз выше, чем по отношению в ФДЭ4А и ФДЭ4В [8]. Поскольку за регуляцию функции нейтрофилов отвечает главным образом ФДЭ4В [9], а ингибирование ФДЭ4D может вызывать нежелательные явления (НЯ) со стороны ЖКТ [10]. Рофлумиласт значительно лучше переносится, чем циломиласт.

Кроме того, рофлумиласт и циломиласт существенно различаются по своей активности: чтобы снизить наполовину активность ФДЭ4В, потребуется 240 нмоль циломиласта или всего 0,4 нмоль рофлумиласта (табл. 1).

Таблица 1

Сравнительная активность рофлумиласта и циломиласта в отношении подтипов ФДЭ 4 [11]

Таким образом, рофлумиласт обладает более высоким фармакологическим потенциалом для воздействия на процессы воспаления и является более безопасным, по сравнению с циломиластом. Следует подчеркнуть, что селективные ингибиторы ФДЭ4 не оказывают прямого бронхолитического действия.

Рофлумиласт в сравнении с теофиллином
Теофиллин является неселективным ингибитором ФДЭ всех типов. Но при этом активность теофиллина в отношении ФДЭ4 существенно ниже, чем у рофлумиласта. Теофиллин блокирует активность ФДЭ4 на 50 % в концентрации > 10 000 нмоль, в то время как рофлумиласт достигает аналогичного эффекта при концентрации Примечание: IL — интерлейкин.

У части больных ХОБЛ, наряду с нейтрофилами, в дыхательных путях обнаруживается большое количество эозинофилов [24, 25]. Было показано, что эозинофильная инфильтрация у пациентов с ХОБЛ сочетается с более тяжелым течением или обострением заболевания. Рофлумиласт эффективно снижает число эозинофилов и подавляет способность эозинофилов синтезировать активные формы кислорода и лейкотриен С4 [26].

Данные, полученные in vitro, подтверждаются результатами клинических исследований у больных ХОБЛ. Например, было показано, что назначение рофлумиласта в течение 4 нед. привело к снижению абсолютного числа нейтрофилов в мокроте на 35,5 % (р = 0,002), а число эозинофилов при этом уменьшилось на 50 % (р 60 % больных получали иГКС, примерно 1/2 пациентов в исследованиях М2-124 и М2-125 применяли β2-адреностимуляторы длительного действия [46]. Все участники исследований М2-127 и М2-128 принимали длительно действующие бронхолитики [47]. Таким образом, комментируя эти исследования, можно говорить лишь об относительном снижении числа обострений.

Одновременный прием препаратов для терапии ХОБЛ существенно влияет на оценку рофлумиласта как препарата для профилактики обострений ХОБЛ. Например, в исследования М2-127 и М2-128 были включены больные с одинаковым средним уровнем ОФВ1 которые не отличались по возрасту, продолжительности заболевания и другим клиническим характеристикам [47]. В исследовании М2-127 назначение рофлумиласта в сочетании с сальметеролом позволяло достоверно снизить частоту умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ на 36,8 % (рис. 3). Но в другом исследовании (М2-128), в котором рофлумиласт назначался больным, принимавшим тиотропиум, снижение риска обострений оказалось существенно более скромным (на 23,2 %), т. к. тиотропиум исходно уменьшает риск обострений ХОБЛ, причем существенно более эффективно, чем сальметерол [51].


Рис. 3. Частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ в исследованиях М2-127 и М2-128 (ретроспективный анализ [52])

Способность рофлумиласта снижать риск обострений ХОБЛ лучше всего проявляется у больных с более тяжелым течением ХОБЛ. Например, в исследовании М2-112 [45] у больных с IV стадией ХОБЛ разница в числе обострений между группами рофлумиласта и плацебо составила 36 % (р = 0,02). Также рофлумиласт особенно эффективен при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями. Ретроспективный анализ исследований М2-124 и М2-125 [54] показал, что у больных с ≥ 2 обострениями в течение года, предшествовавшего включению в исследование, лечение рофлумиластом снижало частоту обострений на 23,3 %, а у пациентов с редкими обострениями — только на 16,6 % (рис. 4). В исследованиях М2-124 и М2-125 больные, получавшие рофлумиласт в сочетании с β2-агонистами длительного действия, имели на 20,7 % меньше умеренных и тяжелых обострений (р = 0,011), чем пациенты, получавшие только β2-агонисты. Примерно в той же степени проявлялась способность рофлумиласта предотвращать обострения ХОБЛ у больных, которые до включения в исследование получали иГКС. У таких пациентов умеренные и тяжелые обострения встречались на 19,3 % реже по сравнению с группой плацебо (р = 0,0038). Приведенные данные свидетельствуют об очень высоком терапевтическом потенциале препарата.

Читайте также:  Методы удаления сухих мозолей на ногах


Рис. 4. Снижение риска обострений у больных с частыми и редкими обострениями ХОБЛ [54]

Помимо больных с тяжелым течением ХОБЛ и частыми обострениями заболевания, рофлумиласт продемонстрировал высокую эффективность у пациентов с эмфиземой, выраженным кашлем и повышенной продукцией мокроты [53].

Место рофлумиласта в современной терапии ХОБЛ
Новая редакция Глобальной стратегии по хронической обструктивной болезни легких 2011 г. (GOLD) при выборе терапии предписывает опираться на комбинированную оценку заболевания по выраженности симптомов и риску обострений [55]. При подобном подходе все больные ХОБЛ разделяются на 4 группы (рис. 5):

  • группа А: симптомы заболевания выражены мало, низкий риск обострений ХОБЛ;
  • группа В: выраженные симптомы заболевания, низкий риск обострений ХОБЛ;
  • группа С: симптомы заболевания выражены мало, высокий риск обострений ХОБЛ;
  • группа D: выраженные симптомы заболевания, высокий риск обострений ХОБЛ.

    Рис. 5. Комбинированная оценка заболевания по GOLD 2011

    Согласно рекомендациям GOLD 2011 г. рофлумиласт показан больным, относящимся к группе D, которые характеризуются высоким риском обострения и выраженными симптомами. У таких пациентов рофлумиласт назначается в качестве препарата 2-го ряда, т. е. с учетом доступности препарата или при недостаточной эффективности других лекарственных средств. (Препаратами выбора для данной категории больных являются иГКС в сочетании с β2-агонистами длительного действия или М-холинолитики длительного действия.) При этом рекомендуется применять рофлумиласт в сочетании с комбинированными препаратами (иГКС / /β2-агонист длительного действия) или с М-холинолитиком длительного действия.

    Кроме того, поскольку рофлумиласт назначается внутрь, он может применяться в терапии больных группы С в тех случаях, когда пациенты испытывают затруднения в использовании ингаляторов.

    Нежелательные лекарственные реакции рофлумиласта
    В целом рофлумиласт хорошо переносится больными. Наиболее распространенными НЯ в ходе клинических исследований были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и снижение массы тела. С другой стороны, по сравнению с плацебо, больные, получавшие рофлумиласт, реже отмечали обострения ХОБЛ, инфекции нижних дыхательных путей и одышку. Число случаев пневмонии при назначении рофлумиласта оказалось существенно ниже, чем в группе плацебо. В отличие от теофиллина и бронхолитиков, рофлумиласт не оказывает нежелательного действия на сердечнососудистую систему. Среди пациентов, которые получали рофлумиласт, эпизоды повышения артериального давления отмечались значительно реже, чем в группе плацебо.

    В табл. 5 представлены наиболее частые НЯ, возникавшие у 5 766 пациентов, получавших рофлумиласт в ходе различных плацебоконтролируемых исследований. Как видно из представленных данных, по общему количеству нежелательных явлений (НЯ), серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и летальных исходов рофлумиласт практически не отличается от плацебо.

    Таблица 5

    Наиболее частые НЯ при терапии рофлумиластом [58]

    Рофлумиласт
    500 мкг / сут, (n = 5 766)

    Любые нежелательные явления, n (%)

    Нежелательные явления со стороны органов и систем, %

    НЯ, связанные с органами дыхания

    НЯ, связанные с нервной системой

    НЯ, связанные с опорнодвигательным аппаратом

    Тем не менее больные, которым назначался рофлумиласт, несколько чаще прерывали лечение из-за НЯ, чем пациенты, получавшие плацебо. Среди причин отказа от лечения следует назвать диарею (у 10,1 % больных) и снижение массы тела (у 6,8 %). НЯ со стороны ЖКТ специфичны для всех ингибиторов ФДЭ4 и связаны с блокадой ФДЭ4D в нейронах, контролирующих моторику ЖКТ и рвотный рефлекс [10]. При назначении циломиласта, который в 10 раз более селективен по отношению к D-подтипу ФДЭ4, нежелательные эффекты со стороны ЖКТ возникают значительно чаще, чем при лечении рофлумиластом [39].

    Снижение массы тела также не является уникальным эффектом рофлумиласта и может встречаться у больных, получающих теофиллин [59]. Механизм этого явления изучен недостаточно. Снижение веса связывают с активацией липолиза под воздействием АМФ-зависимых протеинкиназ или с увеличением синтеза глюкагоноподобного пептида-1 клетками кишечника [60].

    Потеря веса у больных, получавших рофлумиласт, в целом невелика — ≤ 3 % от исходной массы тела — и проиходит главным образом в первые 4 нед. приема препарата [61]. При этом пациенты с пониженным питанием не испытывают дополнительного снижения массы тела, а наиболее выраженные изменения наблюдается у пациентов с ожирением [58]. Таким образом, в большинстве случаев снижение массы тела не является опасным для больного.

    Заключение
    Рофлумиласт (Даксас) представляется перспективным препаратом для терапии больных с тяжелым течением ХОБЛ и высоким риском обострений. Он лишен недостатков, присущих ингаляционным формам доставки, хорошо сочетается со всеми традиционными препаратами для терапии ХОБЛ и выступает в качестве их синергиста. По механизму действия рофлумиласт относится к средствам, подавляющим воспаление в дыхательных путях. При этом действие препарата сфокусировано на подавлении активности нейтрофилов, что выгодно отличает рофлумиласт от иГКС и длительно действующих бронхолитиков.

    Доказательная база, основанная на крупных международных исследованиях, позволила включить рофлумиласт в международные стандарты терапии ХОБЛ, в качестве средства, снижающего риск обострений ХОБЛ и улучшающего функциональные показатели больных. Рофлумиласт особенно эффективен у наиболее тяжелых больных и при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями. По своей эффективности рофлумиласт сопоставим с иГКС, имеются данные о положительном влиянии препарата на системные проявления ХОБЛ (снижение уровня TNF-a в крови больных).

    Препарат в целом хорошо переносится, а НЯ со стороны ЖКТ компенсируются положительным влиянием на систему дыхания и отсутствием кардиоваскулярных рисков.

    Β1 –адреномиметики

    Данная группа препаратов рассмотрена в теме «Лекарственный средства, влияющие на периферическую нервную систему»

    Ингибиторы фосфодиэстеразы III типа

    Ингибиторы фосфодиэстеразы: милринон, амринон, эноксимон

    Механизм действия: точно невыяснен. Считают, что препараты из этой группы ингибируют фосфодиэстеразу типа III, основное количество которой в организме находится именно в сердечной мышце.

    Ингибирование фосфодиэстеразы III типа → увеличение концентрации цАМФ → увеличение входа ионов кальция в клетку через кальциевые каналы → повышение увеличение инотропной функции миокарда.

    Фармакологические эффекты. Оказывают 2 основных эффекта на сердечно-сосудистую систему:

    Положительный инотропный эффект

    Системная и легочная вазодилатация

    Практически не влияют на ЧСС и почти не увеличивают потребление кислорода в миокарде.

    Основные показания к применению негликозидных кардиотонических препаратов:

    β-адреномиметики (допамин) являются препаратами выбора при острой сердечной недостаточности (ОСН), особенно на фоне гипотензии.

    Ингибиторы фосфодиэстеразы применяются исключительно при ОСН, т.к. применение их при ХСН достоверно повышает риск смерти пациентов.

    Сердечные гликозиды

    Название препарата, его синонимы, условия хранения и порядок отпуска из аптек

    Форма выпуска (состав), количество препарата в упаковке

    Способ назначения, средние терапевтические дозы

  • Ссылка на основную публикацию
    Экоклав (Амоксициллин Клавулановая кислота) ГАРАНТ
    Результаты применения Экоклава при заболеваниях почек и мочеполовой системы Экоклав — это медикамент из группы антибиотиков. Использовать его, как и...
    Шишки после уколов на ягодицах чем лечить что делать, лечение у взрослого, как быстро избавиться, не
    Как убрать шишки от уколов Причины появления В каком случае можно подозревать занесение инфекции? Что можно сделать для того, чтобы...
    Шкала Апгар таблица для новорожденных, расшифровка 10, 8, 88, 7, 77, 9, 99, 910, 78, 89, 66, 68, 67
    Оценка по шкале Апгар позволяет определить риск развития эпилепсии Резюме. И детского церебрального паралича По шкале Апгар, используемой для оценки...
    Экоклав® (Ecoclav®) — инструкция по применению, состав, аналоги препарата, дозировки, побочные дейст
    Экоклав, 1 шт., 25 г, 250 мг+62.5 мг/5 мл, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь Экоклав: инструкция по применению...
    Adblock detector