Хромосомные мутации (хромосомные перестройки)

Хромосомные мутации это перестройки хромосом

Основной предпосылкой для возникновения хромосомных перестроек является появление в клетке двунитевых разрывов ДНК, то есть разрывов обоих нитей спирали ДНК в пределах нескольких п.о. Двунитевые разрывы ДНК возникают в клетке спонтанно или под действием различных мутагенных факторов: физической (ионизирующее излучение), химической или биологической (транспозоны, вирусы) природы. Двунитевые разрывы ДНК возникают запрограммированно во время профазы I мейоза, а также при созревании Т- и B-лимфоцитов во время специфической соматической (V(D)J рекомбинации. Нарушения и ошибки процесса воссоединения двунитевых разрывов ДНК приводят к появлению хромосомных перестроек.

Классификация

Делеции

Различают терминальные (утрата концевого участка хромосомы) и интеркалярные (утрата участка на внутреннем участке хромосомы) делеции. Если после образования делеции хромосома сохранила центромеру, она аналогично другим хромосомам передается при митозе, участки же без центромеры, как правило, утрачиваются. При конъюгации гомологичных хромосом во время мейоза у нормальной хромосомы на месте, соответствующем интеркалярной делеции у дефектной хромосомы, образуется делеционная петля, которая компенсирует отсутствие делетированного участка.

Врождённые делеции у человека редко захватывает протяженные участки хромосом, обычно такие аберрации приводят к гибели эмбриона на ранних этапах развития. Самым хорошо изученным заболеванием, обусловленным достаточно крупной делецией, является синдром кошачьего крика, описанный в 1963 году Жеромом Леженом. В его основе лежит делеция участка короткого плеча 5 хромосомы. Для больных характерен ряд отклонений от нормы: нарушение функций сердечно-сосудистой, пищеварительной систем, недоразвитие гортани (с характерным криком, напоминающим кошачье мяуканье), общее отставание развития, умственная отсталость, лунообразное лицо с широко расставленными глазами. Синдром встречается у 1 новорожденного из 50000.

Современные методы выявления хромосомных нарушений, прежде всего флуоресцентная гибридизация in situ, позволили установить связь между микроделециями хромосом и рядом врождённых синдромов. Микроделециями, в частности, обусловлены давно описанные синдром Прадера-Вилли и синдром Вильямса.

Дупликации

Дупликации представляют собой класс перестроек, который объединяет как внутри- , так и межхромосомные перестройки. Вообще, любая дупликация — это появление дополнительной копии участка хромосомы, которая может располагаться сразу за тем районом, который дуплицирован, тогда это тандемная дупликация, либо в новом месте или в другой хромосоме. Новая копия может образовать отдельную маленькую хромосому со своими собственными теломерами и центромерой, тогда это свободная дупликация [1] :2 . Тандемные дупликации появляются в половых клетках при мейозе в результате неравного кроссинговера (в этом случае второй гомолог несет делецию) или в соматических клетках в результате неаллельной гомологичной рекомбинации при репарации двунитевого разрыва ДНК. В процессе кроссинговера у гетерозиготы при конъюгации хромосомы с тандемной дупликацией и нормальной хромосомы, как и при делеции, формируется компенсационная петля.

Практически у всех организмов в норме наблюдается множественность генов, кодирующих рРНК (рибосомальную РНК). Это явление назвали избыточностью генов. Так у E. coli на рДНК (ДНК, кодирующее рРНК) приходится 0,4 % всего генома, что соответствует 5-10 копиям рибосомальных генов.

Другой пример дупликации — мутация Bar у Drosophila, обнаруженная в 20-х годах XX века Т. Морганом и А. Стёртевантом. Мутация обусловлена дупликацией локуса 57.0 X-хромосомы. У нормальных самок (B + /B + ) глаз имеет 800 фасеток, у гетерозиготных самок (B + /B) глаз имеет 350 фасеток, у гомозигот по мутации (B/B) — всего 70 фасеток. Обнаружены также самки с трижды повторенным геном — double Bar (B D /B + ).

В 1970 году Сусумо Оно в монографии «Эволюция путем дупликации генов» разработал гипотезу об эволюционной роли дупликаций, поставляющих новые гены, не затрагивая при этом функций исходных генов. В пользу этой идеи говорит близость ряда генов по нуклеотидному составу, кодирующих разные продукты. Это трипсин и химотрипсин, гемоглобин и миоглобин и ряд других белков.

Инверсии

Инверсией называют поворот участка хромосомы на 180°. Различают парацентрические (инвертированный фрагмент лежит по одну сторону от центромеры) и перицентрические (инвертированный фрагмент лежит по разные стороны от центромеры) инверсии. При инверсиях не происходит потери генетического материала, поэтому инверсии, как правило, не влияют на фенотип носителя. Однако, если у гетерозигот по инверсиям (то есть у организма, несущего как нормальную хромосому, так и хромосому с инверсией) в процессе гаметогенеза при мейозе происходит кроссинговер в пределах инвертированного участка, то существует вероятность формирования аномальных хромосом, что в свою очередь может привести к частичной элиминации половых клеток, а также формировании гамет с несбалансированным генетическим материалом.

Более 1% человеческой популяции являются носителями перицентрической инверсии в 9 хромосоме, которую считают вариантом нормы [2]

Транслокации

Транслокации представляют собой межхромосомную перестройку, при которой происходит перенос участка одной хромосомы на другую. Отдельно выделяют реципрокные транслокации (когда две негомологичные хромосомы обмениваются участками) и Робертсоновские транслокации, или центрические слияния (при этом две негомологичные акроцентрические хромосомы объединяются в одну с утратой материала коротких плеч). Первым центрические слияния описал американец У.Робертсон (W.R.B.Robertson) в 1916 г., сравнивая кариотипы близких видов саранчовых.

Читайте также:  Может ли тошнить на первой неделе беременности

Реципрокные транслокации не сопровождаются утратой генетического материала, их также называют сбалансированными транслокациями, они, как правило, не проявляются фенотипически. Однако, у носителей реципрокных транслокаций половина гамет несёт несбалансированный генетический материал, что приводит к снижению фертильности, повышенной вероятности спонтанных выкидышей и рождения детей с врождёнными аномалиями. Частота гетерозигот по реципрокным транслокациям оценивается как 1 на 600 супружеских пар. Реальный риск рождения детей с несбалансированным кариотипом определяется характером реципрокной транслокации (спецификой хромосом, вовлеченных в перестройку, размерами транслоцированных сегментов) и может достигать 40 %.

Примером реципрокной транслокации может служить транслокация типа «филадельфийская хромосома» (Ph) между хромосомами 9 и 22. В 95 % случаев именно эта мутация в гемопоэтических клетках-предшественниках является причиной хронического миелобластного лейкоза. Эту перестройку описали П.Новелл (P.Nowell) и Д.Хангерфорд (D.Hungerford) в 1960 г. и назвали в честь города в США, где оба работали. В результате этой транслокации ген ABL1 из хромосомы 9 объединяется с геном BCR хромосомы 22. Активность нового химерного белка приводит к нечувствительности клетки к воздействию факторов роста и вызывает её безудержное деление.

Робертсоновские транслокации являются одним из наиболее распространенных типов врождённых хромосомных аномалий у человека. По некоторым данным, их частота составляет 1:1000 новорожденных. Их носители фенотипически нормальны, однако у них существует риск самопроизвольных выкидышей и рождения детей с несбалансированным кариотипом, который существенно варьирует в зависимости от хромосом, вовлеченных в слияние, а также от пола носителя. Большинство Робертсоновских транслокаций (74 %) затрагивают хромосомы 13 и 14. В структуре обращаемости на пренатальную диагностику лидерами оказываются носители der(13;14) и der(14;21) [3] :1 . Последний случай, а именно, Робертсоновская транслокация с участием хромосомы 21 приводит к так называемому «семейному» (наследуемому) синдрому Дауна.

Робертсоновские транслокации, возможно, являются причиной различий между числом хромосом у близкородственных видов. Показано, что два плеча 2-й хромосомы человека соответствуют 12 и 13 хромосомам шимпанзе. Возможно, 2-я хромосома образовалась в результате робертсоновской транслокации двух хромосом обезьяноподобного предка человека. Таким же образом объясняют тот факт, что различные виды дрозофилы имеют от 3 до 6 хромосом. Робертсоновские транслокации привели к появлению в Европе нескольких видов-двойников (хромосомные расы) у мышей группы видов Mus musculus, которые, как правило, географически изолированы друг от друга. Набор и, как правило, экспрессия генов при робертсоновских транслокациях не изменяются, поэтому виды практически неотличимы внешне. Однако они имеют разные кариотипы, а плодовитость при межвидовых скрещиваниях резко понижена.

Изохромосомы

Изохромосомы состоят из двух копий одного плеча хромосомы, соединенных центромерой таким образом, что плечи образовавшейся хромосомы представляют собой зеркальные «отражения» друг друга. В определенном смысле изохромосома представляет собой гигантскую инвертированную дупликацию размером с целое плечо и делецию другого плеча. Пациенты с 46 хромосомами, из которых одна представляет собой изохромосому, являются моносомиками по генам утраченного хромосомного плеча и трисомиками по генам, присутствующим в изохромосоме. Если изохромосома является добавочной, то данный пациент является тетрасомиком по генам, представленным в изохромосоме. В целом, чем меньше изохромосома, тем меньше генетический дисбаланс, и тем более вероятно выживание плода или ребенка с такой перестройкой. Следовательно, не удивительно, что наиболее частые из описанных случаев аутосомных изохромосом вовлекают хромосомы с маленькими плечами. Некоторые из наиболее частых участников формирования изохромосом — это короткие плечи хромосом 5, 8, 12, 18 [4] .

Для объяснения возникновения изохромосом можно предположить два механизма: (1) вследствие аномального поперечного разделения центромеры при делении клетки или (2) в результате неправильного слияния концов изохроматидного разрыва, образовавшегося в прицентромерной области [3] :2 .

Сайты ломкости

В 70-х годах XX века было обнаружено явление повышенной ломкости хромосом в определённых сайтах — при окраске метафазных хромосом некоторых индивидов одни и те же участки хромосом в части клеток имели разрыв или пробел в окрашивании. В дальнейшем было показано, что разрывы и пробелы появляются в определённых хромосомных сайтах при умеренном репликативном стрессе в клетках у всех людей. Первый тип ломких сайтов получил название редкие, или наследуемые, фрагильные сайты, а второй — обычные, или конститутивные, фрагильные сайты [5] .

Наследуемые фрагильные сайты находят у пациентов, у которых экспансия микро- или минисателлитных повторов ведёт к «хрупкости» хромосомы в месте такого повтора. Большинство наследуемых фрагильных сайтов не связано с какой-либо клинически значимой патологией, кроме наследуемого сайта ломкости FRAXA, который наблюдается у больных синдромом хрупкой Х-хромосомы (Синдром Мартина — Белл). Наследуемый фрагильный сайт FRAXA локализуется в 5′-нетранслирумой области гена FMR1 и содержит повтор из триплетов ЦЦГ. Аномальная длина этого повтора вызывает гиперметилирование промотора гена FMR1 и, как следствие, нарушение экспрессии гена [6] .

Читайте также:  Ходьба на коленях Даосская практика, техника и полезные свойства методики

Конститутивные фрагильные сайты вызывают особенный интерес, потому что они являются «горячими точками» для хромосомных перестроек в различных раковых заболеваниях. Природа явления ломкости хромосом до конца не изучена. Известно, что конститутивные фрагильные сайты, как правило, ассоциированы с позднореплицирующимся хроматином [7] . Они нередко находятся в пределах очень длинных генов (около 1 млн п.о. и более), таких как FHIT и WWOX [8] . Многие обычные сайты ломкости являются тканеспецифичными. Последние исследования связывают ломкость хромосом с дефицитом сайтов инициации репликации в этих районах. Недостаточность сайтов инициации в конце S-фазы клеточного цикла может приводить к локальной незавершенности процесса репликации при репликативном стрессе и формировании в некоторых случаях двунитевого разрыва ДНК [9] .

Хромосомные аберрации и мутагенные воздействия

Мутагенные воздействия, вызывающие двунитевые разрывы ДНК, приводят к появлению хромосомных перестроек в клетках. Самым хорошо охарактеризованным мутагеном, индуцирующим хромосомные аберрации, является ионизирующее излучение. Родоначальником радиационной цитогенетики считается Карл Сакс, чья фундаментальная работа «Chromosome Aberrations Induced by X-Rays» была опубликована в 1938 году [10] . Для классификации радиоиндуцированных хромосомных нарушений создана собственная классификация аберраций, которая лишь частично совпадает с классификацией, используемой в медицинской генетике. В этой классификации выделяют аберрации хромосомного и хроматидного типа, которые, в свою очередь, могут быть обменными и простыми, стабильными и нестабильными. Тип хромосомных аберраций в значительной степени обусловлен фазой клеточного цикла, на котором находилась клетка в момент облучения.

При облучении клеток на стадии G0-G1 клеточного цикла в метафазах затем наблюдают аберрации хромосомного типа. Наиболее характерными среди них являются так называемые обменные хромосомные аберрации, а именно: дицентрические и кольцевые хромосомы, образующиеся в результате неправильного воссоединения двунитевых разрывов ДНК. Дицентрические и кольцевые хромосомы, как правило, сопровождаются фрагментом хромосомы, не содержащем центромеры, т. н. хромосомным ацентрическим фрагментом. К обменным аберрациям хромосомного типа относятся и транслокации. Нерепарированные двунитевые разрывы ДНК приводит к делециям хромосом и формированию ацентрических хромосомных фрагментов, которые можно наблюдать в ближайшем митозе. Дицентрики, кольца и ацентрические фрагменты плохо передаются в череде клеточных делений и в делящихся клетках со временем исчезают, поэтому их относят к нестабильным хромосомным перестройкам. Транслокации, не приводящие к потере генетического материала, беспрепятственно передаются дочерним клеткам в митозе, поэтому их классифицируют как стабильные аберрации.

Если облучение вызвало появление двунитевого разрыва ДНК в участке хромосомы, уже прошедшем удвоение в процессе репликации в S-фазе клеточного цикла, то это может привести к образованию аберраций хроматидного типа. Наиболее типичными аберрациями хроматидного типа являются тетрарадиалы (обменные аберрации, возникающие в процессе неправильно соединения двух двунитевых разрывов ДНК, находящихся на хроматидах разных хромосомах) и хроматидные фрагменты (нерепарированный двунитевой разрыв ДНК).

Дицентрики и кольца, а также некоторые обменные аберрации хроматидного типа часто приводят к формированию «мостов» в анафазе митоза, которые можно детектировать при помощи ана-телофазного метода анализа хромосомных аберраций.

Для частоты радиоиндуцированных хромосомных аберраций характерна строгая зависимость от дозы, мощности и характера ионизирующего излучения, что позволило создать цитогенетические методы биологической дозиметрии [11] .

Методы детекции хромосомных перестроек

Хромосомные перестройки выявляют и анализируют при помощи цитогенетических методов, наиболее часто анализ хромосомных перестроек проводят цитологически на стадии метафазы. Самым распространенным и доступным цитогенетическим методом является метод дифференциальной G-окраски хромосом (G-бэндинг). С конца 80-х годов прошлого века для выявления хромосомных перестроек применяют метод флуоресцентной гибридизации in situ с использованием ДНК-проб к отдельным хромосомам или хромосомным локусам. Одним из наиболее точных методов обнаружения небольших дупликаций и делеций в настоящее время является метод сравнительной геномной гибридизации на препаратах метафазных хромосом или ДНК-микрочипах. Дупликации и делеции могут быть выявлены и при полногеномном SNP-генотипировании. Следует отметить, что два последних метода не позволяют выявлять сбалансированные хромосомные перестройки и, в отличие от других цитогенетических методов, не позволяют проводить анализ хромосомных аберраций на уровне отдельной клетки, то есть являются нечувствительными для случаев мозаицизма.

Мутационная изменчивость

Мутации – это наследственная изменчивость генотипа организма в результате случайного изменения гена. Это понятие впервые ввел голландский ученый Г. де Фриз. Мутация характерна для всех организмов. Они могут быть и полезны, и вредны, и нейтральны для организмов. Мутации возникают под воздействием внешних факторов, называемых мутагенами.

Встречаются три вида мутагенов: физические, химические и биологические. К физическим относятся радиоактивные лучи, ультрафиолетовые и лазерные лучи. Химические: колхицин, никотиновая кислота и др. Известно 400 соединений. Высококонцентрированные гербициды и пестициды также вызывают мутации. Биологические: бактерии, вирусы и радиоактивные вещества, содержащиеся в продуктах питания. Мутации возникают в природных условиях и индукционно в результате специального воздействия мутагенами. В зависимости от места возникновения мутации делятся на генеративные (в половых хромосомах) и соматические (в клетках тела).

Читайте также:  Аденома гипофиза - цены на лечение, симптомы и диагностика аденомы гипофиза в «СМ-Клиника»

В зависимости от характера изменения генотипов мутации подразделяются на геномные хромосомные, генные и цитоплазматические.

Геномные мутации. Геномными называют мутации, приводящие к изменению числа хромосом. Наиболее распространенным типом геномных мутаций является полиплоидия – кратное изменение числа хромосом. У полиплоидных организмов гаплоидный (n) набор хромосом в клетках повторяется 4-6 раз, иногда до 10-12 раз. Возникновение полиплоидов связано с нарушением митоза или мейоза. В частности, нерасхождение гомологичных хромосом в мейозе приводит к формированию гамет с увеличенным числом хромосом. У диплоидных организмов в результате такого процесса могут образоваться диплоидные (2n) гаметы. Полиплоидные виды растений довольно обычное явление; у животных полиплоидия редка. Некоторые полиплоидные растения характеризуются более мощным ростом, крупными размерами, что делает их ценными для селекционных работ. Анеуплоидия – некратное изменение хромосом в гаплоидном наборе. Это изменение впервые обнаружил К. Бриджес в ходе исследования у дрозофилы явления сцепленного наследования признаков. У самок одна лишняя XXY-хромосома, а у самцов – X0-хромосомы вызывают изменение некоторых признаков дрозофилы (крыльев, глаз и др.). А у человека в 21-й паре хромосом обнаруживается 3 хромосомы, которые вызывают заболевание Дауна.

Хромосомные мутации – это перестройки хромосом. Появление хромосомных мутаций всегда связано с возникновением двух или более разрывов хромосом с последующим их соединением, но в неправильном порядке.

Различают четыре основных типа хромосомных мутаций:

делеция – потеря участка хромосомы;

дупликация – удвоение участка хромосомы;

инверсия – поворот части хромосомы на 180°;

транслокация – обмен участками негомологичных хромосом и слияние двух негомологичных хромосом в одну. Хромосомные мутации приводят к изменению функционирования генов.

Генные мутации – наиболее часто встречающийся класс мутационных изменений. Генные мутации связаны с изменением последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК. Они приводят к тому, что мутантный ген либо перестает работать, и тогда не образуются соответствующие РНК и белок, либо синтезируется белок с измененными свойствами, что проявляется в изменении каких-либо признаков организма. Вследствие генной мутации образуются новые аллели. Это имеет важное эволюционное значение.

Мутации – редкие события. На 10 000-1 000 000 генов за одно поколение в среднем возникает одна новая мутация. Хотя мутационные события происходят редко, но благодаря постоянству естественного мутационного процесса и способности видов накапливать мутации генотипы всех без исключения особей содержат значительное количество генных мутаций.

Цитоплазматические мутации связаны с изменениями плазмогенов в цитоплазме клеток. Плазмогены находятся в пластидах и митохондриях.

Изменение в пределах структуры гена происходит при

Мутация, при которой в генотипе обнаруживается нехватка одной хромосомы из какой-либо пары гомологичных хромосом

Если участок хромосомы перемещается на негомологичную хромосому, то такую перестройку называют

Хромосомная мутация, при которой происходит утрата участка хромосомы

Хромосомная мутация, при которой участок хромосомы удваивается

Тип изменчивости, не обусловленный изменением генов

К генным (точковым) мутациям относят

Согласно положениям мутационной теории Г. де Фриза

Если участок хромосомы перевернулся на 180 о , то такую перестройку называют

К геномной мутации относится

Метод генетики, позволяющий обнаружить хромосомные и геномные мутации человека

Генетические нарушения

Мутации в геноме (генетические поломки) опухолевой клетки приводят к их неконтролируемому делению (пролиферации), быстрому неограниченному росту и метастазированию (образование вторичных очагов опухолевого роста).

Мутации могут затрагивать целые хромосомы, их части или отдельные гены.

В зависимости от этого мутации (генетические поломки) принято делить на следующие группы:

1. Геномные мутации – связаны с изменением числа хромосом (полиплоидия – кратное увеличение числа хромосом, анеусомия – появление лишней или потеря хромосомы).

2. Хромосомные мутации — перестройки хромосом, изменение их строения. Отдельные участки хромосом могут теряться, удваиваться, менять свое положение (дупликации – удвоение генов, инверсии — поворот участка хромосомы на 180°, транслокации – перенос части хромосомы на другую хромосому, делеции – потеря участка хромосомы).

3. Генные мутации — связаны с изменением состава или последовательности нуклеотидов ДНК в пределах гена, что приводит к образованию аномального гена, следовательно, и аномальной структуры белка.

Но существуют механизмы, с помощью которых можно заблокировать аномальный белок, получившийся в результате мутации гена, вызвав этим гибель опухолевой клетки. Для этого был создан новый вид противоопухолевой терапии под названием «таргетная терапия» (target от англ. – мишень).

Для каждой локализации опухоли характерны свои мутации, а для каждого типа мутаций подходит только определенный таргетный препарат. Поэтому современное лечение онкологических заболеваний основано на персонализированном подходе и построено на принципе генетического типирования опухоли. Это значит, что перед тем как начать лечение, проводятся молекулярно-генетические исследования опухолевой ткани, позволяющие определить наличие мутаций (генетических поломок) и подобрать индивидуальную терапию, которая даст максимальный противоопухолевый эффект.

Ссылка на основную публикацию
Хлорамфеникол – инструкция по применению, аналоги, дозы, показания
Хлорамфеникол (Chloramphenicol) Содержание Структурная формула Латинское название вещества Хлорамфеникол Фармакологическая группа вещества Хлорамфеникол Характеристика вещества Хлорамфеникол Фармакология Применение вещества Хлорамфеникол...
Халюс вальгус доступная стоимость операции в Москве
Цены на наши услуги Первичная консультация врача травматолога-ортопеда, к.м.н. — 1500 рублей Изучение истории заболевания и жалоб пациента Клинический осмотр...
Халязион ПензаМама — Семейный сайт Пензы
Халязион Девочки, у нас проблема! Дочке сейчас 2 года, и у нас за 2 года уже было 3 халязиона, сейчас...
Хлорамфеникол – инструкция по применению, синонимы, дозы
Хлорамфеникол Фармдействие Хлорамфеникол угнетает фермент пептидилтрансферазу, что приводит к нарушению образования белка в клетке микроорганизма. После приема внутрь в желудочно-кишечном...
Adblock detector